Повествование продолжает сюжет Spider-Man 2018 года и DLC «Город, который никогда не спит», где Майлз Моралес был укушен мутировавшим пауком. Теперь у него есть те же суперспособности, что и у Питера Паркера. Майлз носит свой традиционный чёрно-красный костюм и борется с преступниками, как Человек-паук. Тот не может спасать город, так как находится в «отпуске» вместе с Мэри Джейн Уотсон в стране Симкария. Паркер говорит Майлзу, что он должен быть похож на своего отца, полицейского, погибшего в теракте, чтобы стать героем Нью-Йорка.

Незадолго до начала сюжета игры семья Майлза переезжает в Гарлем, район, который оказывается под угрозой: корпорация Roxxon Energy Corporation, которой управляет Саймон Кригер, собирается решить перебои с электроэнергией при помощи строительства опасного реактора, работающего на выдуманном веществе нуформ. Тем временем в городе начинается война между Человеком-Пауком и высокотехнологичной преступной группировкой Подполье (англ. Underground), ведомой Умельцем, под маской которого скрывается Фина, школьная подруга Моралеса. Дядя Майлза тоже оказывается антигероем Бродягой, который при этом помогает племяннику.